Как бактериофаги помогают бороться с вирусами

НПЦ «МИКРОМИР»

В последнее время часто ведутся разговоры об альтернативе антибиотикам в борьбе с бактериальными инфекциями, в качестве которой все чаще начинают рассматривать бактериофаги. Бактериофаги присутствуют в организме человека с рождения. По мере изучения биологии бактериофагов открываются все новые подробности их свойств, в том числе возможность оказывать противовирусное действие.

Мы подготовили адаптированный тезисный перевод статьи Andrzej Gorski, Ryszard Miedzybrodzki , Maciej Zaczek & Jan Borysowski «‎Phages in the fight against COVID-19?» ("Фаги в борьбе с COVID-19?"), опубликованной 26 августа 2020 года в журнале Future Microbiology, в которой рассказывается про механизмы противовирусного действия бактериофагов.

Мы будем очень рады, если вы процитируете наш материал, но обязательно укажите активную ссылку на него. Спасибо!

В последнее время часто ведутся разговоры об альтернативе антибиотикам в борьбе с бактериальными инфекциями, в качестве которой все чаще начинают рассматривать бактериофаги. Бактериофаги присутствуют в организме человека с рождения. По мере изучения биологии бактериофагов открываются все новые подробности их свойств, в том числе возможность оказывать противовирусное действие.

Мы подготовили адаптированный тезисный перевод статьи Andrzej Gorski, Ryszard Miedzybrodzki , Maciej Zaczek & Jan Borysowski «‎Phages in the fight against COVID-19?» ("Фаги в борьбе с COVID-19?"), опубликованной 26 августа 2020 года в журнале Future Microbiology, в которой рассказывается про механизмы противовирусного действия бактериофагов.

Мы будем очень рады, если вы процитируете наш материал, но обязательно укажите активную ссылку на него. Спасибо!

В 2005 году исследователи опубликовали краткий обзор, обобщающий доступные исторические данные, демонстрирующие, что фаги, как in vitro, так и in vivo, могут мешать эукариотическим вирусам. Такая противовирусная активность фагов может быть связана с:

индуцированной фагом продукцией интерферона;
конкуренцией фагов и эукариотических вирусов за одни и те же клеточные рецепторы;
индукцией противовирусных антител, и их перекрестной реакцией с патогенными вирусами;
ингибированием других механизмов, связанных с вирусной патологией.

Результаты работ, проведенных в последующие 15 лет, выступают в поддержку предположения о том, что фаговая терапия может быть использована в качестве дополнительной терапии вирусных инфекций.

Исследования показали следующие возможные противовирусные эффекты фагов:

1. Фаги могут проникать в эпителиальные клетки, защищать эти эпителиальные и миелоидные клетки от вирус-индуцированного апоптоза и регулировать экспрессию защитных клеточных шаперонов.

1

Значительно снижают процент DEC-205 + человеческих миелоидных клеток [1].
2

Могут вызывать сильную сверхэкспрессию гена HSA1, кодирующего белок теплового шока Hsp70 в альвеолярных клетках человека [2].
Этот хорошо известный клеточный шаперон может защищать клетки, подвергающиеся трансцитозу бактериофагов, от потенциального повреждения [3].
3

Могут подавлять экспрессию другого белка теплового шока, Hsp90. Hsp90 важен для жизненного цикла вирусов, и его ингибиторы могут обладать противовирусными свойствами [4, 5].

Бактериофаги, присутствующие в организме человека, могут проходить через эпителиальные клетки кишечника, легких и других органов, не вызывая никаких вредных последствий. В среднем через эпителиальные клетки кишечника проходит 3,1 × 10¹⁰ фагов в день, и считается, что этот непрерывный поток эндогенных фагов может обеспечивать противомикробную защиту [6, 7].

2. Фаги оказывают подавляющее действие на адсорбцию и репликацию вирусов.

Фаг Т4 может нарушать прикрепление CoV к клеткам-мишеням через свою последовательность KGD. Интегриновый KGD-мотив (Lys-Gly-Asp), присутствующий в капсидном белке фага Т4, может опосредовать взаимодействия фага с эукариотическими клетками [3] и играть роль в конкуренции с коронавирусами и связыванием ангиотензинпревращающего фермента 2 и, таким образом, подавлять коронавирусную инфекцию клеток-мишеней [8].

3. Противовоспалительные эффекты фагов: ингибирование продукции NF-κB и ROS.

1

Предварительная инкубация эндотелиальных и эпителиальных клеток с фагом Т4 может отменить или значительно снизить активацию NF-κB, запускаемую вирусом герпеса [9].
2

Бактериофаги подавляют продукцию активных форм кислорода (АФК) [10]. Инфекция легких респираторными вирусами связана с воспалением и гибелью клеток, вызванной чрезмерным образованием АФК [11, 12].

4. Фаги могут являться потенциальными индукторами противовирусного иммунитета.

1

Фаги могут индуцировать противовирусные цитокины, такие как IFN-α и IL-12 [13], стимулировать продукцию IFN-γ посредством активации TLR9 [14].
2

TNF, образующийся во время воспаления, важен для скоординированного развития воспалительного ответа. Однако чрезмерное производство TNF может вызвать повышенный риск вирусной репликации и бактериальных инфекций. Фаговая терапия может снижать чрезмерную продукцию TNF, и увеличивать ее у пациентов с низким уровнем TNF [15].
3

Фаги также увеличивают экспрессию TLR2, участвующего в противовирусных реакциях, увеличивают экспрессию гена IL-2, управляющего активностью NK-клеток, что важно для защиты от вирусных инфекций [2], и могут индуцировать противовирусный иммунитет, повышая экспрессию дефенсина 2 [16].

Источники материала:

1. Bocian K, Borysowski J, Zarzycki M et al. The effects of T4 and A3/R bacteriophages on differentiation of human myeloid dendritic cells. Front. Microbiol. 7, 1267 (2016).

2. Borysowski J, Przybylski M, Miedzybrodzki R et al. The effects of bacteriophages on the expression of genes involved in antimicrobial immunity. Adv. Hyg. Med. Exp. 73, 414–420 (2019).

3. Gorski A, Miedzybrodzki R, Jonczyk-Matysiak E et al. Phage-specific diverse effects of bacterial viruses on the immune system. Future Microbiol. 14(14), 1171–1174 (2019).

4. Lamut A, Gjorgjieva M, Naesens L et al. Anti-influenza virus activity of benzo[d]thiazoles that target heat shock protein 90. Bioorg. Chem. 98, 103733 (2020).

5. Ma C, Zhang X, You J et al. Effect of heat shock on murine norovirus replication in RAW264.7 cells. Microb. Pathog. 142, 104102 (2020).

6. Nguyen S, Baker K, Padman BS et al. Bacteriophage transcytosis provides a mechanism to cross epithelial cell layers. mBio 8(6), e01874–17 (2017).

7. Zaczek M, Gorski A, Skaradzinska A et al. Phage penetration of eukaryotic cells: practical implications. Future Virol. 14(11), 745–760 (2019).

8. Luan J, Lu Y, Gao S, Zhang L. A potential inhibitory role for integrin in the receptor targeting of SARS-CoV-2. J. Infect. 81(2), 318–356 (2020).

9. Gorski A, Bollyky PL, Przybylski M et al. Perspectives of phage therapy in non-bacterial infections. Front. Microbiol. 9, 3306 (2019).

10. Miedzybrodzki R, Fortuna W, Weber-Dabrowska B, Gorski A. Bacterial viruses against viruses pathogenic for man? Virus Res. 110(1-2), 1–8 (2005).

11. Lin CW, Lin KH, Hsieh TH et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease-induced apoptosis. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 46(3), 375–380 (2006).

12. Khomich OA, Kochetkov SN, Bartosch B, Ivanov AV. Redox biology of respiratory viral infections. Viruses 10(8), 392 (2018).

13. Dufour N, Delattre R, Chevallereau A et al. Phage therapy of pneumonia is not associated with an overstimulation of the inflammatory response compared to antibiotic treatment in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 63(8), e00379–19 (2019).

14. Gogokhia L, Buhrke K, Bell R et al. Expansion of bacteriophages is linked to aggravated intestinal inflammation and colitis. Cell Host Microbe. 25(2), 285–299 (2019).

15. Weber-Dabrowska B, Mulczyk M, Gorski A. Bacteriophage therapy of bacterial infections: an update of our Institute's experience. Arch. Immun. Ther. Exp. 48(6), 547–551 (2000).

16. Borysowski J, Miedzybrodzki R, Przybylski M et al. The effects of bacteriophages on the expression of immunologically important genes in CaCo2 cells. Presented at: 9th International Annual Conference Phages 2019. Bacteriophages in Medicine, Food and Biotechnology Oxford, UK 11–12 Sept 2019 (Abstract book p. 25).